研究紹介・業績

「事実は小説より奇なり」ということわざがあります。「作られた小説よりも、実際の世界の方が不思議で奇妙なことがある」ということを意味していますが、私たちの対象とする疾患も、私たちの想像する以上に複雑な病態に基づきそれぞれの疾患が成り立っています。それは、脳神経外科の疾患でもしかりです。

高齢者の軽度な頭部打撲数ヶ月後に発生する慢性硬膜下血腫という疾患があります。臨床的には悪性疾患でもなく、単に穿頭血腫除去術を施行すると自然と治癒に至ります。しかし、この慢性硬膜下血腫の増大のメカニズに関しては、炎症と血管新生が関与していることは言われてきましたが、如何なる分子生物学的な機序が関与しているのかは、まだ報告されてきていませんでした。

我々愛知医科大学脳神経外科は、以前からそのメカニズムの解明を目的に、慢性硬膜下血腫の被膜ならびに血腫を用いて、慢性硬膜下血腫が炎症性の血管新生を伴う疾患であるところに着目し，基礎研究に取り組んできました。慢性硬膜下血腫の被膜ですが、肉眼ではちょっとした粕のように見えますが、たった耳掻き１杯の粕のような被膜からでもWestern blotを用いて蛋白発現を詳細に検討できます。血管新生に関与するVEGFにより，PI3-kinase/AktやMAPKやNF-κBを介するシグナル伝達系の活性化や、炎症性サイトカインであるinterleukin-6からJAK/STAT3のシグナル伝達系の活性化などを世界で初めて確認し、論文報告をしてきました。一方，慢性硬膜下血腫ですが、外科的な治療もなく自然治癒に至る症例もありますが，そのような過程においてはアポトーシスや平成28年に大隅先生がノーベル医学生理学賞を受賞されたオートファジー(添付図参照)などのシグナル伝達系が深く関与していることもわかりました。以上のようなシグナル伝達系が血腫被膜の増大や縮小に深く関与していることを解明してきました。

また、慢性硬膜下血腫のみならず、くも膜下出血(SAH)や脊髄損傷における病態解明もシグナル伝達系を中心に検討を加え、ここ愛知医科大学から広く全世界に情報発信してきています。近年，SAH後の機能予後には，急性期の脳のダメージ（early brain injury (EBI)）が深く関与していることに着目されています。我々はラットSAHモデルをもちいて海馬におけるnitric oxide synthase (NOS)ならびにAkt/GSK-3やSTAT3の活性化につき検討し、EBIにおけるシグナル伝達系の役割の解明をおこなっています。

SAH後海馬のastrocyteにおける
STAT3活性化の発現

また、脊髄損傷の実験においては、名古屋大学脳神経外科との共同研究として、歯髄幹細胞の治療効果におけるSTAT3へのシグナル伝達系の影響に関して目下のところ詳細に検討を行っています。

本当に小さな検体からでも、Western blotにて未だ報告されていない蛋白が検出できることが基礎実験の醍醐味です。色々なシグナル伝達系の関与が解明され，これらの伝達系に着目した新たな治療法や薬剤の開発の一助になればと思い、日々実験に取り組んでいます。

クモ膜下出血の機能予後に関与する分子学的メカニズムの研究

また，クモ膜下出血(SAH)の病態における分子学的な検討も行ってきました。近年，SAH後の機能予後には，初期の脳のダメージ（early brain injury (EBI)）が深く関与していることが着目されています。我々はラットSAHモデルをもちいて海馬におけるnitric oxide synthase (NOS)の活性化につき検討を加え，NOS Ser847のリン酸化が海馬CA1領域で引き起こされており，NOSの活性化を抑えSAH後の虚血耐性に関与していることを明らかにしました。一方NOS Ser1412でのリン酸化は海馬dentate gyrusにて発現し，NOSの活性化が引き起こされることによって，dentate gyrusでのneurogenesisに影響をあたえていることを解明しました。これよりSAH後の海馬での異なる部位でのNOSの活性化の変化が，EBIに関与してきている可能性があると思われます。

一方，SAH後の髄液中においては，炎症性サイトカインのIL-6が超急性期に発現し，引き続きday3ではMCP-1が発現し，day5ではIP-10やMIGの発現がピークとなり，これらのサイトカインならびにケモカインの経時的な発現が，SAH後の遅発性神経脱落症状の発現に関与していることも解明しました。

このような脳外科疾患におけるシグナル伝達系の解明を元にした，新たな治療法の開発を目指し日々の研究に取り組んでいます。